2018-11-23外科患(huan)者在手(shou)術后(hou)面臨多重感染(ran)(ran)風險，包括外科切口部位感染(ran)(ran)、導管(guan)相關(guan)血流感染(ran)(ran)、肺炎、泌尿道感染(ran)(ran)等，術后(hou)感染(ran)(ran)患(huan)者的并發癥和(he)死亡風險顯著(zhu)升高，加重社會和(he)個人的經濟和(he)醫療負擔。
近日(ri)，在中華(hua)(hua)醫(yi)學(xue)會(hui)外科(ke)學(xue)分(fen)會(hui)第十一屆外科(ke)感染與重(zhong)癥(zheng)(zheng)(zheng)醫(yi)學(xue)學(xue)組年會(hui)暨第五屆鐘山國(guo)際(ji)外科(ke)感染論壇(tan)期間，四川大學(xue)華(hua)(hua)西醫(yi)院(yuan)(yuan)上錦(jin)南府分(fen)院(yuan)(yuan)重(zhong)癥(zheng)(zheng)(zheng)醫(yi)學(xue)科(ke)病(bing)區主任周(zhou)琰(yan)教授就降鈣素原(yuan)（PCT）和(he)白細胞介素6（IL-6）在術(shu)(shu)后(hou)感染、膿毒癥(zheng)(zheng)(zheng)、術(shu)(shu)后(hou)并發癥(zheng)(zheng)(zheng)、抗(kang)生素用藥管(guan)理中的重(zhong)要價值進行了深入分(fen)析與探(tan)討(tao)。
會(hui)議主席中華(hua)醫學會(hui)外(wai)科(ke)學分會(hui)外(wai)科(ke)感染與危重病學組委員兼(jian)秘書范朝剛教授(shou)點評道：“雖(sui)然藥物(wu)(wu)和手(shou)術(shu)治(zhi)療手(shou)段日新月異，但患(huan)(huan)者(zhe)(zhe)術(shu)后感染發生率居高不下。及(ji)(ji)時(shi)有效的(de)(de)抗感染治(zhi)療能(neng)大(da)幅降低患(huan)(huan)者(zhe)(zhe)術(shu)后并發癥的(de)(de)發生率及(ji)(ji)病死(si)率，但容(rong)易產生抗生素濫用問(wen)題，導致(zhi)患(huan)(huan)者(zhe)(zhe)出現細(xi)菌耐(nai)藥性及(ji)(ji)各(ge)種不良反(fan)應(ying)。生物(wu)(wu)標志物(wu)(wu)PCT和IL-6的(de)(de)密(mi)切(qie)監(jian)測可以為抗感染治(zhi)療提供(gong)精準、可靠(kao)的(de)(de)信息，從(cong)而有效輔助臨床做好術(shu)后的(de)(de)預防控(kong)制，指導抗生素藥物(wu)(wu)的(de)(de)合理使(shi)用。”
術后感染管理亟需快速、準確、敏感指標
病(bing)原(yuan)學檢測是(shi)診斷感染性(xing)疾病(bing)的(de)金(jin)指標(biao)(biao)，但(dan)細(xi)菌(jun)培(pei)(pei)養時間(jian)長(chang)，且不同(tong)實驗室診斷陽性(xing)率差距(ju)較大。此(ci)外(wai)，培(pei)(pei)養出的(de)細(xi)菌(jun)是(shi)代表(biao)感染還是(shi)定植菌(jun)尚有爭議。白(bai)細(xi)胞、C反(fan)應(ying)蛋(dan)白(bai)（CRP）等血(xue)清標(biao)(biao)志物由于術后48小時內(nei)會因(yin)(yin)為(wei)手術創(chuang)傷而增加，以及(ji)敏感性(xing)、特異性(xing)較差等原(yuan)因(yin)(yin)無法成為(wei)理想的(de)篩選指標(biao)(biao)。
PCT是血(xue)清降鈣素(su)（CT）的前肽物質，無激(ji)(ji)素(su)活(huo)性(xing)，在炎(yan)癥刺激(ji)(ji)特別是細(xi)菌感(gan)(gan)染(ran)(ran)和膿毒血(xue)癥狀(zhuang)態下(xia)，機體各個組(zu)織、多(duo)種細(xi)胞(bao)類(lei)型均可產(chan)生PCT并釋放進入(ru)血(xue)液循環系統。IL-6是機體受到刺激(ji)(ji)后(hou)由單核-巨噬細(xi)胞(bao)、成(cheng)纖維細(xi)胞(bao)、內皮細(xi)胞(bao)等(deng)產(chan)生的一種多(duo)效性(xing)細(xi)胞(bao)因子，是參與(yu)膿毒癥等(deng)感(gan)(gan)染(ran)(ran)的重(zhong)要炎(yan)性(xing)介質，在感(gan)(gan)染(ran)(ran)發生后(hou)很快釋放入(ru)血(xue)液，可作(zuo)為感(gan)(gan)染(ran)(ran)程度的指標，有助于(yu)更早了解感(gan)(gan)染(ran)(ran)狀(zhuang)況。
“理想的(de)早期(qi)診斷指(zhi)標應(ying)具(ju)有以(yi)下性(xing)質：容易從全血或(huo)血清中獲得(de)，對于感(gan)染(ran)反應(ying)迅(xun)速(su)，且(qie)半衰期(qi)短，保證其對感(gan)染(ran)的(de)反應(ying)具(ju)有時效性(xing)；同時，能持續足夠(gou)長(chang)的(de)時間供檢(jian)測，對感(gan)染(ran)有特(te)異性(xing)而不會(hui)因(yin)為手術創傷而大(da)幅增加。”周(zhou)琰教授介紹道，“PCT和IL-6具(ju)備以(yi)上(shang)特(te)質，是術后感(gan)染(ran)性(xing)疾病早期(qi)診斷的(de)敏感(gan)指(zhi)標。”
PCT+IL-6有效輔助術后感染和膿毒癥早期診斷
數據(ju)顯示，術后細菌性肺炎發病(bing)率(lv)(lv)達(da)21.6%，僅次(ci)于手術后切口感(gan)染和尿路感(gan)染[1]。膿毒(du)癥(zheng)患(huan)者(zhe)中有1/3為術后患(huan)者(zhe)，術后膿毒(du)癥(zheng)患(huan)者(zhe)死亡率(lv)(lv)高(gao)達(da)25%[2]；出現膿毒(du)癥(zheng)休克起(qi)初(chu)的6小(xiao)時內，每延誤1小(xiao)時使(shi)用抗生素，其存活率(lv)(lv)將降低(di)7%[3]。
手(shou)術(shu)和創(chuang)傷(shang)能(neng)導致促炎癥的細(xi)胞因(yin)子分泌，產生非特(te)異(yi)性全身(shen)(shen)炎性反(fan)應，諸如手(shou)術(shu)區血(xue)腫、輸血(xue)、深靜脈血(xue)栓形成、藥(yao)物(wu)副作用等也都會導致發熱，很難區分究竟是膿毒癥還是僅(jin)僅(jin)由于手(shou)術(shu)創(chuang)傷(shang)或(huo)其他因(yin)素導致術(shu)后(hou)全身(shen)(shen)炎性反(fan)應綜(zong)合征(zheng)（SIRS），想要(yao)早(zao)期(qi)診斷(duan)術(shu)后(hou)感染相當困難。
一項(xiang)納入(ru)22項(xiang)研究(jiu)、2,680例(li)重癥(zheng)(zheng)患(huan)者的(de)定量薈(hui)萃分析顯(xian)示，PCT和IL-6輔(fu)助鑒別(bie)診(zhen)斷膿毒(du)癥(zheng)(zheng)和非(fei)感(gan)染性SIRS的(de)敏(min)感(gan)性和特(te)異(yi)性分別(bie)為(wei)73%/68%和67%/78%，均(jun)優于(yu)CRP[4]。另一項(xiang)對健康受(shou)試(shi)者注射內毒(du)素模(mo)擬(ni)膿毒(du)癥(zheng)(zheng)的(de)研究(jiu)發現，與其他生(sheng)物(wu)標(biao)志(zhi)物(wu)相(xiang)比，PCT水平呈(cheng)現快(kuai)(kuai)速(su)(su)、高特(te)異(yi)性增長(chang)（3-6小(xiao)時快(kuai)(kuai)速(su)(su)升高）和快(kuai)(kuai)速(su)(su)衰減（半衰期約為(wei)20-24小(xiao)時）的(de)特(te)點(dian)；而 IL-6血清濃(nong)度升高的(de)幅度[敏(min)感(gan)詞]，提示PCT和IL-6均(jun)為(wei)感(gan)染性疾病(bing)早期敏(min)感(gan)的(de)炎癥(zheng)(zheng)標(biao)志(zhi)物(wu)[5]。
相關(guan)(guan)研(yan)究(jiu)的(de)(de)(de)綜合分析結果顯示(shi)，高(gao)度一致性的(de)(de)(de)證(zheng)據支持使用PCT指(zhi)導上呼吸道(dao)感(gan)染(ran)、重度膿(nong)毒(du)癥(zheng)和(he)膿(nong)毒(du)癥(zheng)休克的(de)(de)(de)診(zhen)(zhen)斷(duan)，PCT用于術后(hou)(hou)感(gan)染(ran)診(zhen)(zhen)斷(duan)的(de)(de)(de)相關(guan)(guan)研(yan)究(jiu)證(zheng)據級別也很高(gao)[6]。近年來(lai)，更多(duo)研(yan)究(jiu)證(zheng)實(shi)PCT可輔助早期(qi)診(zhen)(zhen)斷(duan)小腸(chang)瘺根治術后(hou)(hou)腹(fu)腔感(gan)染(ran)[7]、胰(yi)腺(xian)手術后(hou)(hou)感(gan)染(ran)相關(guan)(guan)并發癥(zheng)[8]、胃切除術后(hou)(hou)切口(kou)(kou)感(gan)染(ran)[9]和(he)結直(zhi)腸(chang)術后(hou)(hou)腹(fu)腔感(gan)染(ran)[10]，且是結直(zhi)腸(chang)術后(hou)(hou)大吻合口(kou)(kou)瘺的(de)(de)(de)預測因子[11]。
IL-6可輔助早(zao)期診(zhen)斷肝硬化(hua)患(huan)者(zhe)(zhe)的(de)細(xi)菌性(xing)膿(nong)毒(du)癥(zheng)(zheng)、術后(hou)膿(nong)毒(du)癥(zheng)(zheng)并發(fa)癥(zheng)(zheng)。一項納入233例肝硬化(hua)住院患(huan)者(zhe)(zhe)的(de)研(yan)究發(fa)現，發(fa)熱(re)0小時，膿(nong)毒(du)癥(zheng)(zheng)患(huan)者(zhe)(zhe)的(de)IL-6、PCT和(he)(he)粒細(xi)胞比例均顯著(zhu)高于非(fei)膿(nong)毒(du)癥(zheng)(zheng)患(huan)者(zhe)(zhe)，檢(jian)測(ce)IL-6水(shui)平預測(ce)膿(nong)毒(du)癥(zheng)(zheng)的(de)ROC曲線[敏感(gan)(gan)(gan)詞]積[敏感(gan)(gan)(gan)詞]，為(wei)0.983（95%CI，0.967-0.999）；IL-6臨(lin)界值為(wei)135pg/mL時，輔助診(zhen)斷膿(nong)毒(du)癥(zheng)(zheng)的(de)敏感(gan)(gan)(gan)性(xing)和(he)(he)特異性(xing)分別(bie)為(wei)94.8%和(he)(he)93.7%；此(ci)外(wai)，IL-6可輔助判斷患(huan)者(zhe)(zhe)預后(hou)，臨(lin)界值為(wei)1105pg/mL時對應(ying)的(de)敏感(gan)(gan)(gan)性(xing)和(he)(he)特異性(xing)分別(bie)為(wei)81.8%和(he)(he)76.5%（如圖1）[12]。因此(ci)，對于發(fa)熱(re)的(de)肝硬化(hua)患(huan)者(zhe)(zhe)，直接(jie)檢(jian)測(ce)血清IL-6水(shui)平可幫助快速確認細(xi)菌感(gan)(gan)(gan)染，輔助早(zao)期臨(lin)床決策，改(gai)善預后(hou)。
圖1
此外，研究(jiu)顯示IL-6指標對于(yu)早(zao)期輔助(zhu)診斷胃(wei)腸瘺患者手(shou)術(shu)后可能(neng)并(bing)發(fa)(fa)的手(shou)術(shu)部位感染(ran)方面，表現優于(yu)PCT和CRP[13]，且可早(zao)期預警腹部大手(shou)術(shu)后并(bing)發(fa)(fa)癥[14]，輔助(zhu)評估胰腺炎患者的嚴重(zhong)程度(du)[15]。
動態監測PCT水平，指導術后感染抗生素治療
2016年發布的(de)(de)《中國急診感染(ran)性(xing)休克臨床實(shi)踐指南》將(jiang) PCT 作為膿毒癥(zheng)患(huan)者(zhe)診斷的(de)(de)輔助檢查之一 ，同時(shi)指出低水平PCT 用(yong)做停用(yong)抗菌藥(yao)物的(de)(de)輔助判斷，可減少抗菌藥(yao)物應用(yong)時(shi)間，且不增加死(si)亡(wang)率。PCT＞10ng/mL是(shi)提示預后(hou)不良的(de)(de)實(shi)驗室指標。
《中國嚴重膿(nong)(nong)(nong)毒(du)(du)癥(zheng)/膿(nong)(nong)(nong)毒(du)(du)性休克治療（2014）》推薦(jian)應用PCT 對(dui)可疑感染的(de)重癥(zheng)患者(zhe)進行(xing)膿(nong)(nong)(nong)毒(du)(du)癥(zheng)的(de)早期診斷，建議低水平(ping)PCT作(zuo)為膿(nong)(nong)(nong)毒(du)(du)癥(zheng)停用抗(kang)菌(jun)藥(yao)物的(de)輔(fu)助指(zhi)(zhi)標(biao)。指(zhi)(zhi)南專家組對(dui)9項隨(sui)機對(dui)照臨(lin)床試驗進行(xing)薈萃分析(xi)，發現 PCT 指(zhi)(zhi)導抗(kang)菌(jun)藥(yao)物使用使抗(kang)菌(jun)藥(yao)物使用天數(shu)下降（RR=-2.00，95%CI：-2.37至-1.64），對(dui)重癥(zheng)監護病房（ICU）患者(zhe)住院時間無影響（RR=-0.83，95%CI：-2.35至0.70），且(qie)不增(zeng)加(jia)院內死亡(wang)率(lv)（RR=0.92，95%CI：0.62~1.39）[16]。
一項回顧性觀察(cha)型研究(jiu)于2010年(nian)-2012年(nian)共(gong)納入2422例ICU手術患者(zhe)，在2011年(nian)實施微生(sheng)(sheng)物抗(kang)菌藥物管(guan)理計(ji)劃和PCT指導抗(kang)生(sheng)(sheng)素(su)方案，統計(ji)分(fen)析結果顯示，與2010年(nian)相比(bi)，2011年(nian)的抗(kang)生(sheng)(sheng)素(su)使(shi)用降低了(le)21.2%，且死亡率、住院天數等臨床結局無顯著性差異
國內指(zhi)南共(gong)識推薦動態監測PCT水(shui)平用(yong)(yong)于指(zhi)導抗生(sheng)(sheng)(sheng)素治(zhi)(zhi)(zhi)療(liao)。當(dang)PCT＜0.1 ng/mL不建議使用(yong)(yong)抗生(sheng)(sheng)(sheng)素；PCT＞0.5 ng/mL提示存在(zai)嚴重細(xi)菌(jun)感(gan)染(ran)或(huo)膿毒(du)癥，排除其他(ta)導致PCT升高的原因(yin)后需要開始抗生(sheng)(sheng)(sheng)素治(zhi)(zhi)(zhi)療(liao)；急診時PCT＞ 0.25 ng/mL也有(you)可能代表感(gan)染(ran)，如(ru)有(you)其它支持(chi)感(gan)染(ran)的證(zheng)據則可以(yi)開始抗生(sheng)(sheng)(sheng)素治(zhi)(zhi)(zhi)療(liao)。若PCT水(shui)平在(zai)治(zhi)(zhi)(zhi)療(liao)開始的72小時內每天較前一(yi)天下(xia)降(jiang)30%以(yi)上(shang)可認定(ding)治(zhi)(zhi)(zhi)療(liao)有(you)效。對于某些疾病（如(ru)肺炎、尿路感(gan)染(ran)）或(huo)成(cheng)功去除感(gan)染(ran)灶后（感(gan)染(ran)導管拔除）的患者，經3-5天的抗生(sheng)(sheng)(sheng)素治(zhi)(zhi)(zhi)療(liao)后，如(ru)果PCT水(shui)平較初始值下(xia)降(jiang)90%以(yi)上(shang)，建議停止抗生(sheng)(sheng)(sheng)素治(zhi)(zhi)(zhi)療(liao)
“動態(tai)監測(ce)PCT水平能夠(gou)幫助臨床(chuang)醫生及(ji)時掌握患者藥(yao)物治療(liao)的(de)起(qi)點和(he)終點，不僅避免(mian)了(le)非感(gan)染(ran)患者的(de)不必(bi)要(yao)(yao)治療(liao)，且(qie)減少和(he)遏制了(le)細菌(jun)耐藥(yao)，從(cong)而(er)能夠(gou)安全(quan)、有(you)(you)效(xiao)、經濟地治療(liao)患者。”周琰教授(shou)總(zong)結道，“PCT和(he)IL-6檢(jian)測(ce)在早期(qi)診斷(duan)、判斷(duan)病情(qing)嚴(yan)重(zhong)程度、預后等方(fang)面都具有(you)(you)較(jiao)高的(de)臨床(chuang)應用價值，已得到諸多研究肯定(ding)，是管理術后感(gan)染(ran)的(de)重(zhong)要(yao)(yao)工具。”
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