2018-11-23外(wai)科患者在(zai)手(shou)術后(hou)面臨多重感(gan)染(ran)(ran)風(feng)險(xian)(xian)，包括外(wai)科切口部位感(gan)染(ran)(ran)、導(dao)管相關血流感(gan)染(ran)(ran)、肺炎、泌尿道感(gan)染(ran)(ran)等，術后(hou)感(gan)染(ran)(ran)患者的(de)并發癥和死亡風(feng)險(xian)(xian)顯(xian)著(zhu)升高(gao)，加(jia)重社會和個人的(de)經濟和醫療負擔。
近日，在中華醫(yi)(yi)學會外(wai)科(ke)(ke)學分(fen)會第(di)十一屆外(wai)科(ke)(ke)感染與(yu)重(zhong)癥醫(yi)(yi)學學組年會暨第(di)五屆鐘山國際外(wai)科(ke)(ke)感染論壇期(qi)間，四川大學華西醫(yi)(yi)院(yuan)上錦南府分(fen)院(yuan)重(zhong)癥醫(yi)(yi)學科(ke)(ke)病區主任(ren)周(zhou)琰(yan)教授就降鈣(gai)素原(yuan)（PCT）和白(bai)細胞介素6（IL-6）在術(shu)后(hou)感染、膿毒(du)癥、術(shu)后(hou)并發癥、抗生素用藥(yao)管(guan)理中的重(zhong)要價值進行了深入分(fen)析(xi)與(yu)探討。
會(hui)議主席中(zhong)華醫學(xue)會(hui)外科學(xue)分會(hui)外科感(gan)染(ran)(ran)與危重病學(xue)組委(wei)員兼(jian)秘書范朝剛教(jiao)授點評道：“雖然(ran)藥(yao)物(wu)和手術(shu)治(zhi)(zhi)療(liao)手段日新月異(yi)，但患者(zhe)術(shu)后感(gan)染(ran)(ran)發生(sheng)(sheng)率居高不(bu)下。及(ji)時有(you)效的抗(kang)感(gan)染(ran)(ran)治(zhi)(zhi)療(liao)能大幅降低患者(zhe)術(shu)后并(bing)發癥的發生(sheng)(sheng)率及(ji)病死(si)率，但容易產生(sheng)(sheng)抗(kang)生(sheng)(sheng)素濫用問題(ti)，導致患者(zhe)出現細菌耐藥(yao)性及(ji)各種不(bu)良反應。生(sheng)(sheng)物(wu)標志物(wu)PCT和IL-6的密切(qie)監測可(ke)以為抗(kang)感(gan)染(ran)(ran)治(zhi)(zhi)療(liao)提供精(jing)準、可(ke)靠(kao)的信息，從而(er)有(you)效輔(fu)助臨床(chuang)做好術(shu)后的預(yu)防控(kong)制，指(zhi)導抗(kang)生(sheng)(sheng)素藥(yao)物(wu)的合理使用。”
術后感染管理亟需快速、準確、敏感指標
病原學檢測是診(zhen)斷(duan)感(gan)染(ran)性(xing)疾病的金(jin)指(zhi)標(biao)(biao)，但細(xi)菌(jun)培養時間長，且不同實(shi)驗室診(zhen)斷(duan)陽性(xing)率差(cha)(cha)距較大。此外(wai)，培養出的細(xi)菌(jun)是代表感(gan)染(ran)還是定植菌(jun)尚(shang)有爭議。白細(xi)胞、C反應蛋白（CRP）等血清(qing)標(biao)(biao)志物由于(yu)術后(hou)48小時內會因為(wei)(wei)手術創傷而增加(jia)，以及敏感(gan)性(xing)、特異性(xing)較差(cha)(cha)等原因無法成為(wei)(wei)理想的篩選指(zhi)標(biao)(biao)。
PCT是(shi)血清(qing)降鈣(gai)素(su)（CT）的前肽物質(zhi)，無激素(su)活性(xing)，在(zai)炎癥刺激特(te)別是(shi)細(xi)菌感(gan)(gan)(gan)(gan)染(ran)和膿毒(du)血癥狀態下，機(ji)體各個組(zu)織(zhi)、多種細(xi)胞類型均可(ke)產(chan)生PCT并釋(shi)放進入血液循環系統(tong)。IL-6是(shi)機(ji)體受到刺激后由單核(he)-巨噬細(xi)胞、成纖維細(xi)胞、內皮細(xi)胞等產(chan)生的一種多效性(xing)細(xi)胞因子，是(shi)參與膿毒(du)癥等感(gan)(gan)(gan)(gan)染(ran)的重(zhong)要炎性(xing)介質(zhi)，在(zai)感(gan)(gan)(gan)(gan)染(ran)發生后很快釋(shi)放入血液，可(ke)作為感(gan)(gan)(gan)(gan)染(ran)程度的指標，有助于(yu)更早(zao)了解(jie)感(gan)(gan)(gan)(gan)染(ran)狀況。
“理想的(de)(de)(de)早期(qi)診斷指標應(ying)(ying)具有(you)以(yi)(yi)下性(xing)(xing)質：容易從全血或血清中獲得，對(dui)于感(gan)染反應(ying)(ying)迅速，且半衰期(qi)短(duan)，保證其(qi)對(dui)感(gan)染的(de)(de)(de)反應(ying)(ying)具有(you)時(shi)效性(xing)(xing)；同(tong)時(shi)，能(neng)持續足夠長的(de)(de)(de)時(shi)間供檢測，對(dui)感(gan)染有(you)特異性(xing)(xing)而不會因為(wei)手術(shu)創傷而大幅增加。”周琰教授(shou)介紹道，“PCT和IL-6具備以(yi)(yi)上(shang)特質，是術(shu)后(hou)感(gan)染性(xing)(xing)疾病早期(qi)診斷的(de)(de)(de)敏感(gan)指標。”
PCT+IL-6有效輔助術后感染和膿毒癥早期診斷
數據顯(xian)示，術(shu)后(hou)(hou)細(xi)菌性肺炎發病率(lv)達(da)21.6%，僅次于手術(shu)后(hou)(hou)切口感染和尿路感染[1]。膿毒癥患(huan)者中有1/3為(wei)術(shu)后(hou)(hou)患(huan)者，術(shu)后(hou)(hou)膿毒癥患(huan)者死(si)亡率(lv)高達(da)25%[2]；出現膿毒癥休(xiu)克起初的6小時內，每延(yan)誤1小時使用抗生(sheng)素，其存(cun)活率(lv)將降低7%[3]。
手術(shu)(shu)和創(chuang)傷(shang)能導致(zhi)促(cu)炎癥的細胞(bao)因子分泌，產生非特異性(xing)全身(shen)炎性(xing)反應(ying)，諸如手術(shu)(shu)區血腫、輸血、深(shen)靜脈(mo)血栓形成(cheng)、藥(yao)物副作用等(deng)也都會導致(zhi)發熱(re)，很(hen)難區分究竟是膿毒癥還是僅僅由于手術(shu)(shu)創(chuang)傷(shang)或其(qi)他因素導致(zhi)術(shu)(shu)后(hou)全身(shen)炎性(xing)反應(ying)綜合征(zheng)（SIRS），想要(yao)早期診斷(duan)術(shu)(shu)后(hou)感染相當困(kun)難。
一項納入22項研(yan)究、2,680例重癥患者的(de)定量薈萃分(fen)析顯示，PCT和(he)IL-6輔助(zhu)鑒別診(zhen)斷膿毒癥和(he)非感(gan)染性(xing)(xing)SIRS的(de)敏(min)感(gan)性(xing)(xing)和(he)特異性(xing)(xing)分(fen)別為73%/68%和(he)67%/78%，均(jun)優于(yu)CRP[4]。另(ling)一項對健康受試(shi)者注(zhu)射內毒素模擬膿毒癥的(de)研(yan)究發現，與(yu)其(qi)他生(sheng)物(wu)標(biao)志物(wu)相比，PCT水平呈現快(kuai)速(su)、高(gao)特異性(xing)(xing)增(zeng)長(chang)（3-6小(xiao)時(shi)快(kuai)速(su)升高(gao)）和(he)快(kuai)速(su)衰減（半衰期約為20-24小(xiao)時(shi)）的(de)特點；而 IL-6血(xue)清濃度升高(gao)的(de)幅(fu)度[敏(min)感(gan)詞]，提(ti)示PCT和(he)IL-6均(jun)為感(gan)染性(xing)(xing)疾病早(zao)期敏(min)感(gan)的(de)炎癥標(biao)志物(wu)[5]。
相(xiang)關研究(jiu)(jiu)(jiu)的(de)綜合(he)(he)分析結(jie)果顯示(shi)，高度(du)(du)一致性的(de)證(zheng)據支持使(shi)用PCT指導上呼吸道感(gan)染(ran)、重度(du)(du)膿毒(du)癥(zheng)和膿毒(du)癥(zheng)休(xiu)克的(de)診斷(duan)(duan)，PCT用于術(shu)后(hou)(hou)感(gan)染(ran)診斷(duan)(duan)的(de)相(xiang)關研究(jiu)(jiu)(jiu)證(zheng)據級別(bie)也很(hen)高[6]。近(jin)年來，更多(duo)研究(jiu)(jiu)(jiu)證(zheng)實PCT可輔助早期診斷(duan)(duan)小腸瘺根治術(shu)后(hou)(hou)腹(fu)腔(qiang)感(gan)染(ran)[7]、胰腺(xian)手(shou)術(shu)后(hou)(hou)感(gan)染(ran)相(xiang)關并發癥(zheng)[8]、胃切除(chu)術(shu)后(hou)(hou)切口(kou)感(gan)染(ran)[9]和結(jie)直(zhi)腸術(shu)后(hou)(hou)腹(fu)腔(qiang)感(gan)染(ran)[10]，且是(shi)結(jie)直(zhi)腸術(shu)后(hou)(hou)大吻合(he)(he)口(kou)瘺的(de)預測因子[11]。
IL-6可輔助早期診(zhen)(zhen)斷肝(gan)(gan)(gan)硬(ying)化患者(zhe)的(de)(de)細菌(jun)(jun)性(xing)(xing)膿(nong)毒癥(zheng)、術后膿(nong)毒癥(zheng)并發(fa)癥(zheng)。一項納入233例肝(gan)(gan)(gan)硬(ying)化住院患者(zhe)的(de)(de)研究發(fa)現，發(fa)熱0小時，膿(nong)毒癥(zheng)患者(zhe)的(de)(de)IL-6、PCT和(he)粒細胞比例均顯著高于非膿(nong)毒癥(zheng)患者(zhe)，檢(jian)測(ce)(ce)IL-6水平預測(ce)(ce)膿(nong)毒癥(zheng)的(de)(de)ROC曲(qu)線[敏(min)(min)感(gan)(gan)詞(ci)]積[敏(min)(min)感(gan)(gan)詞(ci)]，為0.983（95%CI，0.967-0.999）；IL-6臨(lin)界(jie)值(zhi)為135pg/mL時，輔助診(zhen)(zhen)斷膿(nong)毒癥(zheng)的(de)(de)敏(min)(min)感(gan)(gan)性(xing)(xing)和(he)特異性(xing)(xing)分別為94.8%和(he)93.7%；此外，IL-6可輔助判斷患者(zhe)預后，臨(lin)界(jie)值(zhi)為1105pg/mL時對(dui)應的(de)(de)敏(min)(min)感(gan)(gan)性(xing)(xing)和(he)特異性(xing)(xing)分別為81.8%和(he)76.5%（如圖1）[12]。因此，對(dui)于發(fa)熱的(de)(de)肝(gan)(gan)(gan)硬(ying)化患者(zhe)，直接檢(jian)測(ce)(ce)血清IL-6水平可幫助快速確認細菌(jun)(jun)感(gan)(gan)染，輔助早期臨(lin)床決策，改善預后。
圖1
此外，研(yan)究(jiu)顯示IL-6指標對于(yu)早(zao)期(qi)輔助診斷胃腸(chang)瘺(lou)患者手術(shu)后可能并發的手術(shu)部(bu)位感染方面，表(biao)現優于(yu)PCT和(he)CRP[13]，且可早(zao)期(qi)預(yu)警腹部(bu)大手術(shu)后并發癥[14]，輔助評估(gu)胰腺炎患者的嚴重程度[15]。
動態監測PCT水平，指導術后感染抗生素治療
2016年發布的(de)(de)《中國急診感染性休(xiu)克臨床實踐指南》將 PCT 作(zuo)為膿毒癥患者診斷的(de)(de)輔助(zhu)檢查之(zhi)一 ，同時指出低水平PCT 用(yong)(yong)做停用(yong)(yong)抗菌藥(yao)物的(de)(de)輔助(zhu)判斷，可減(jian)少抗菌藥(yao)物應(ying)用(yong)(yong)時間(jian)，且(qie)不增加(jia)死亡率。PCT＞10ng/mL是提示預后不良(liang)的(de)(de)實驗(yan)室指標。
《中國(guo)嚴重膿毒(du)癥(zheng)(zheng)/膿毒(du)性(xing)休克(ke)治療（2014）》推薦應(ying)用(yong)(yong)PCT 對(dui)(dui)可疑感染的重癥(zheng)(zheng)患(huan)者(zhe)進行膿毒(du)癥(zheng)(zheng)的早期診斷，建議低水平PCT作為(wei)膿毒(du)癥(zheng)(zheng)停(ting)用(yong)(yong)抗(kang)菌(jun)藥(yao)物(wu)(wu)的輔(fu)助指標。指南專家組對(dui)(dui)9項(xiang)隨機(ji)對(dui)(dui)照臨床試驗進行薈萃分析，發現 PCT 指導(dao)抗(kang)菌(jun)藥(yao)物(wu)(wu)使用(yong)(yong)使抗(kang)菌(jun)藥(yao)物(wu)(wu)使用(yong)(yong)天(tian)數下降（RR=-2.00，95%CI：-2.37至-1.64），對(dui)(dui)重癥(zheng)(zheng)監護病(bing)房（ICU）患(huan)者(zhe)住院時間無影響（RR=-0.83，95%CI：-2.35至0.70），且不增加院內(nei)死亡率（RR=0.92，95%CI：0.62~1.39）[16]。
一(yi)項回顧性(xing)觀察型研究于2010年-2012年共納入2422例(li)ICU手術患者，在2011年實(shi)施微生物抗菌藥物管理(li)計(ji)劃和PCT指導抗生素方案，統(tong)計(ji)分析結果顯示(shi)，與2010年相(xiang)比，2011年的抗生素使(shi)用降低(di)了21.2%，且死亡率、住院天數等(deng)臨床(chuang)結局(ju)無顯著性(xing)差異
國(guo)內指南共識(shi)推(tui)薦動態監測(ce)PCT水(shui)平用于指導抗(kang)生(sheng)素(su)治(zhi)療(liao)。當PCT＜0.1 ng/mL不建議使用抗(kang)生(sheng)素(su)；PCT＞0.5 ng/mL提示存在(zai)嚴重(zhong)細菌感染(ran)(ran)或膿毒癥，排(pai)除(chu)(chu)其他導致(zhi)PCT升高的(de)原因后(hou)需要開(kai)始(shi)抗(kang)生(sheng)素(su)治(zhi)療(liao)；急診時PCT＞ 0.25 ng/mL也有可能代表感染(ran)(ran)，如有其它支持(chi)感染(ran)(ran)的(de)證據則可以開(kai)始(shi)抗(kang)生(sheng)素(su)治(zhi)療(liao)。若PCT水(shui)平在(zai)治(zhi)療(liao)開(kai)始(shi)的(de)72小時內每(mei)天(tian)較前一天(tian)下降30%以上可認(ren)定治(zhi)療(liao)有效。對(dui)于某(mou)些疾病(bing)（如肺炎(yan)、尿路感染(ran)(ran)）或成(cheng)功去除(chu)(chu)感染(ran)(ran)灶后(hou)（感染(ran)(ran)導管拔(ba)除(chu)(chu)）的(de)患者，經3-5天(tian)的(de)抗(kang)生(sheng)素(su)治(zhi)療(liao)后(hou)，如果(guo)PCT水(shui)平較初始(shi)值下降90%以上，建議停止抗(kang)生(sheng)素(su)治(zhi)療(liao)
“動態監測(ce)PCT水(shui)平能夠(gou)幫助臨床(chuang)醫生及時掌握(wo)患(huan)者(zhe)(zhe)藥物(wu)治療(liao)的起點(dian)和終點(dian)，不(bu)僅避免了(le)非感染患(huan)者(zhe)(zhe)的不(bu)必要(yao)治療(liao)，且減少和遏制了(le)細菌耐藥，從而能夠(gou)安全、有效(xiao)、經濟(ji)地治療(liao)患(huan)者(zhe)(zhe)。”周琰教授總結道，“PCT和IL-6檢測(ce)在早(zao)期診斷、判斷病(bing)情嚴重程(cheng)度、預后(hou)(hou)等方面都具有較(jiao)高的臨床(chuang)應用價(jia)值(zhi)，已得到諸(zhu)多研究肯定，是管理(li)術(shu)后(hou)(hou)感染的重要(yao)工具。”
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